肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC）是起源于肝内二级胆管至末梢胆管上皮细胞的恶性肿瘤，发病率占原发性肝恶性肿瘤的10%~20%，恶性程度较高，预后差。随着对肿瘤分子机制的深入研究，安全有效的治疗方案不断被发现，胆道恶性肿瘤进入了多学科综合治疗的新时代。在第二届大湾区肝病国际高峰论坛暨2023国际消除病毒性肝炎大会上，复旦大学附属中山医院史颖弘教授分享了肝内胆管癌的外科综合治疗中山经验。肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。 肝内胆管癌的概述 ICC是发生于二级胆管及其以上胆管分支上皮细胞的恶性肿瘤，是继肝细胞癌之后第二常见的肝脏原发恶性肿瘤。ICC的发病部位多变、异质性高，临床分型方法多样，常见的分型方式可以从发生部位和肿瘤的生长模式两个方面来进行。ICC根据发生部位，可分为肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinomas，eCCA）和肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinomas，iCCA），肝外胆管癌又可细分为远端（distal cholangiocarcinoma，dCCA）和肝门周围胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）。 根据肿瘤生长模式的不同，可以将ICC分为3个亚型：肿块形成型（mass-forming）、导管周浸润型（periductal-infiltrating）和导管内生长型（intraductal-growing）。上述3种分型中以肿块形成型最常见，占比约60-80%；导管周浸润型占比约15-35%；导管内生长型最少见，占比8-29%[1]。 ICC的发生与多种危险因素相关，包括高龄、胆管结石、胆管腺瘤、胆管乳头状瘤病、Caroli病、胆总管囊肿、病毒性肝炎、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、化学毒素、吸烟、肝华支睾吸虫感染等导致胆管上皮损伤、胆汁淤积导致的慢性炎症等。此外，代谢综合征（包括肥胖症、糖尿病和非酒精性脂肪肝）、过量饮酒、HBV或HCV感染也与胆道肿瘤的发生密切相关[2]。 肝内胆管癌的外科治疗 1.肝内胆管癌的TNM分期 准确分期不仅可以预测ICC预后，还可以评估降期治疗后根治性切除的可能性。ICC的临床分期主要依据第8版美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期系统（表1）[3]。 表1. AJCC TNM分期系统肝内胆管癌临床分期 2. 肝内胆管细胞癌术后远期生存率 根治性手术切除是目前可能治愈ICC的唯一方式，主要切除范围包括肝脏病灶切除和门脉淋巴结清扫。有研究[4]纳入了1154例行肝切除术ICC，并根据AJCC第7版和第8版分期系统分别进行分期，分析了各期患者的5年生存率。结果显示，根据AJCC第7版，I期患者5年总生存率（OS）为58.8%（95% CI，44.9-70.3），II期患者5年OS为38.8%（95% CI，26.5-51.0），III期患者5年OS为39.7%（95% CI，24.1-54.9），IVa期患者5年OS为18.4%（95% CI，11.9-26.1）。 根据AJCC第8版，Ia期和Ib期患者的5年OS分别为90.0%（95% CI，47.3-98.5）和50.6%（95%CI，19.9-75.0），II期患者5年OS为55.1%（95% CI，34.5-71.7），III期患者5年OS为39.7%（95% CI，24.1-54.9），IIIa期和IIIb期的5年的OS分别为49.7%（95% CI，16.6-76.2）和16.2%（95% CI，9.5-24.5）（表2）。 表2. ICC患者肝切除术后5年生存率 晚期胆管癌的系统治疗 1. 晚期胆管癌规范系统治疗 肝内胆管癌NCCN指南[5]对晚期胆管癌提出了规范的系统治疗方案。对于不可切除和转移的肝内胆管癌，初始治疗首选方案为度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂；其他推荐方案包括：吉西他滨+顺铂、5-氟尿嘧啶 + 奥沙利铂、卡培他滨 + 奥沙利铂、吉西他滨 +白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨 + 卡培他滨、吉西他滨 + 奥沙利铂、吉西他滨+顺铂+白蛋白结合型紫杉醇；单药治疗包括5-氟尿嘧啶、卡培他滨和吉西他滨。疾病进展的二线治疗首选方案为5-氟尿嘧啶+奥沙利铂；其他推荐方案包括：5-氟尿嘧啶 +奥沙利铂、瑞戈非尼、伊利替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙。 2. 晚期肝内胆管癌不考虑靶点的系统治疗 1)ABC-02研究 随机、对照、III期ABC-02研究[6]，纳入410例局部晚期或转移性胆道癌、胆管癌或壶腹癌患者，患者被随机分配接受顺铂加吉西他滨治疗或单独使用吉西他滨治疗24周。结果显示，吉西他滨+顺铂较吉西他滨单药显著延长OS。顺铂+吉西他滨组的中位OS为11.7个月（95%CI，9.5-14.3），而仅使用吉西他滨组的中位OS为8.1个月（95%CI，7.1-8.7）（P<0.001）。接受顺铂+吉西他滨治疗的患者的死亡风险比单独接受吉西他滨治疗的患者低36%（HR，0.64；95% CI，0.52-0.80）（图1）。 图1. 吉西他滨+顺铂与吉西他滨OS比较 2）TOPAZ-1研究 2022年ASCO-GI报告了TOPAZ-1 Ⅲ期研究的中期分析结果[7]。这项全球随机、双盲、多中心、III期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗（D）联合标准化疗（吉西他滨+顺铂，GemCis）对比单独化疗作为晚期胆道系统肿瘤（BTC）一线治疗的疗效和安全性。研究的主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间、根据PD-L1状态评估的疗效以及安全性。入组标准为：局部晚期或转移性BTC；既往未经治疗的不可切除或伴有转移的患者；根治性手术或辅助治疗6个月以后疾病复发；ECOG PS评分0或1。 至数据截止日期2022年2月25日，685例患者被随机分配接受D + GemCis (n=341) 或安慰剂+ GemCis（n=344）。中位随访时间分别为23.4个月（20.6-25.2）和22.4个月（21.4-23.8）。研究结果显示，D + GemCis组和安慰剂+ GemCis组在12个月、18个月、24个月的OS率分别为54.3% vs. 47.1%、34.8% vs. 24.1%和23.6% vs. 11.5%。应用D + GemCis6个月后，患者死亡风险下降接近30%（图2）。 图2. D + GemCis及安慰剂+ GemCis组的OS比较 3）小结 总的来讲，对于晚期肝内胆管癌，不考虑靶点的系统治疗，标准一线治疗应是吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗 。GEMOX（吉西他滨联合奥沙利铂）+仑伐替尼+PD-1抗体也可以考虑为准一线治疗方案。化疗进展后的二线治疗方案中，mFOLFOX（5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸钙） 为标准治疗，但疗效有限。TKI（酪氨酸激酶抑制剂）+免疫治疗（仑伐替尼+PD-1抗体，安罗替尼+PD-L1抗体）也可以考虑。使用 PD-1 抗体单药治疗最好结合患者PD-L1的表达情况再做决定。 3. 晚期肝内胆管癌存在特定靶点的系统治疗 1) 佩米替尼（pemigatinib） 通过基因组测序分析评估胆管癌中的基因组改变，其中编码成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的基因在胆管癌患者变化最明显。在胆管癌中，FGFR基因发生融合、重排、移位和扩增等变化，这些变化与胆管癌的发生和发展密切相关。其中，FGFR2突变已在近20%的胆管癌中被发现，靶向这种激酶为胆管癌的治疗提供了一种新的、令人兴奋的治疗策略。 佩米替尼是FGFR2选择性抑制剂，于2020年被美国FDA批准用于FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤患者治疗。大型Ⅱ期FIGHT-202试验[8]评估了佩米替尼在已接受治疗晚期胆道恶性肿瘤患者中的疗效。研究纳入患者为至少接受过1次治疗后进展的胆管癌，有FGF / FGFR基因状态记录，ECOG评分0或1，肝肾功能良好。入组人群分为三组，携带FGFR2基因重排/融合（队列A，N=108）；其他FGF/FGFR基因突变（队列B，N=20）；无FGF/FGFR基因突变（队列C，N=17）。研究入组患者的中位年龄为59（26-78）岁，之前接受过一线或二线及以上治疗的患者分别占61％和39％。队列A中有92例患者FGFR2融合，15例患者FGFR2重排。 结果显示：在FGFR2融合或重排人群队列中，佩米替尼治疗的客观缓解率、疾病控制率分别为37.0%、82.4%，中位无复发生存时间、总生存时间分别为7.0、17.5个月，治疗应答者中位总生存时间达到30.1个月。本结果显示出，佩米替尼治疗伴有FGFR2重排/融合的晚期/转移性胆管癌可以获得持续的肿瘤缓解，且有良好的耐受性。 2）艾伏尼布 艾伏尼布是针对IDH-1突变蛋白的小分子抑制剂，已被证明具有良好的安全性，并可使ICC患者保持长期的疾病稳定期，于2021年被美国FDA批准用于已接受过治疗、IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成人患者的二线治疗。大型Ⅲ期RCT ClarIDHy结果显示，艾伏尼布组患者与安慰剂组患者中位无复发生存时间分别为2.7个月和1.4个月；艾伏尼布组患者的客观缓解率为2.4%，50.8%的患者疾病稳定[9]。 4. 证据等级及个人推荐强度 晚期胆管癌的系统治疗方案及推荐强度如表3所示。 表3. 晚期胆管癌的系统治疗方案 晚期肝内胆管癌的转化治疗 1. 化疗联合免疫治疗在潜在可切除的肝内胆管癌中的研究 1）紫杉醇白蛋白，吉西他滨联合PD1/ target=_blank class=infotextkey>PD1抗体 转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤。本中心一例患者在接受紫杉醇白蛋白、吉西他滨联合PD1抗体治疗后实现了肿瘤降期，之后成功通过手术切除（图3）。 图3. 紫杉醇白蛋白，吉西他滨联合PD1抗体治疗案例1 2）GemCis+度伐利尤单抗（D）+Tremelimumab（T） Do-Youn Oh等人在ASCO 2020上发表的研究，纳入了121例未接受化疗的晚期胆管癌患者，将患者随机分配至BMC队列（n=30）、GemCis+D队列（n=45）、GemCis+D+T队列（n=46）（图4）。结果显示，BMC队列ORR为50%，GemCis+D队列ORR为73.4%，GemCis+D+T队列ORR约为73.3%。 
图4. 三组队列的治疗方案
图5. 三组队列的ORR比较
2. 化疗联合靶向免疫治疗在晚期肝内胆管癌中的研究
1）特瑞普利单抗、仑伐替尼联合Gemox
晚期ICC目前以吉西他滨为基础的化疗效果仍然很差。特瑞普利单抗、仑伐替尼联合Gemox化疗一线治疗不可切除晚期肝内胆管癌的Ⅱ期临床研究是一项开放性、单臂、 II 期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗、仑伐替尼联合奥沙利铂和吉西他滨化疗对于不可切除晚期肝内胆管癌患者的生存获益（ NCT03951597 ）。研究主要纳入标准为年龄18-75岁，ECOG PS评分0分，Child-Pugh分级为A级，经组织病理确诊的不可切除的、局部晚期或转移性肝内胆管癌，至少有一个可测量病灶。
研究结果显示，联合方案ORR为80%（24/30；95% CI：61.4%-92.3%）；疾病控制率（DCR）为93.3% (28/30；95% CI，77.9%-99.2%)；1例完全缓解（CR），2例伴有局部转移患者肿瘤降期后接受了手术切除。截至2020年5月1日，中位随访8.4个月，12例患者疾病进展，4例患者（4/12）死亡。16例(66.7%)患者还在接受治疗，6个月的OS率为90%。此外，ORR与PD-L1表达及DNA损伤修复相关突变显著相关（图6）。
图6. DDR相关突变或PD-L1表达患者ORR
总结
肝内胆管癌恶性程度高，转移复发率高；早期根治性切除能获得相对较高的无瘤生存率；晚期ICC以全身化疗为主，免疫治疗也可能获得较好的疗效；化疗联合靶向、免疫可能是有效的转化治疗手段。
参考文献
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简介
史颖弘 教授
博士、主任医师、博士研究生导师
复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科副主任
复旦大学肝癌研究所副所长
学术任职：
中国抗癌协会肿瘤微环境专委会常务委员；
上海抗癌协会青年理事会副理事长；
中国抗癌协会青年理事会理事；
海峡两岸医药交流协会肿瘤防治专家委员会委员、青委会副主任委员；
中国医师协会器官移植专业委员会移植免疫专委会委员等。
擅长方向：
长期从事肝肿瘤外科、肝移植及基础研究，每年主刀肝切除手术约450余例及50余例的肝脏移植手术，包括肝门区肝癌、肝门部胆管肿瘤、腹腔镜肝肿瘤切除术等高难手术。主要参与肝脏移植1500余例，活体肝移植50余例，其中包括上海市首例成人－成人右半肝活体肝移植、成人－儿童活体肝移植、亚洲首例成人肝心联合移植等。
